Сахарный диабет как нарушение всех видов обмена веществ

Сахарный диабет

Заболевание, о котором слышал даже последний троечник. Суть его в том, что имеющаяся в крови глюкоза не может проникнуть в клетки инсулинзависимых тканей (таких как жировая и мышечная). Вся беда из-за инсулина: либо его нет, либо по каким-то причинам он не действует на клетку (не секретируется должным образом; «сломались» инсулиновые рецепторы в клетке или мутировали гены протеинкиназ, ответственных за пострецепторную передачу с инсулиновых рецепторов, — да мало ли причин). Бывает так, что усиливается действие контринсулярных гормонов: глюкагона, глюкокортикостероидов (так, выделяют даже глюкокортикостероидный сахарный диабет). Бывает, что диабет становится «продолжением» иной патологии — в наихудшем случае диабет оказывается проявлением очень опасного и трудно поддающегося лечению заболевания — рака поджелудочной железы.

Классификация сахарного диабета на сегодняшний день является чрезвычайно широкой, хотя она и не претерпела существенных изменений с 1999 года (расширились лишь представления о других специфических формах сахарного диабета).

Сахарный диабет имеет множество причин, и представления об этом заболевании выходят далеко за рамки деления на диабет I и II типов. И чтобы понять, что вообще происходит при сахарном диабете, разберемся с ролью инсулина в метаболических процессах.

Механизм действия инсулина

Все, что делает инсулин с метаболизмом, направлено на выживание клетки, на ассимиляционные и пластические процессы (анаболизм). По разным данным, эффект инсулина основан на его действии на соответствующие мембранные рецепторы, обладающие тирозинкиназной активностью. Дальнейшие изменения связаны с активностью рецептора и фосфорилированием его субстратов. И здесь начинается самое интересное и самое сложное.

Внутриклеточные изменения при активации инсулинового рецептора развиваются по двум направлениям — фосфатидилинозитол-3-киназному и по МАРК-пути (см. главу 2).

События, связанные с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-триcфосфата, запускают в клетке метаболические изменения, которые затрагивают все виды обмена веществ. Посредником этих изменений выступает ось протеинкиназа В (АКТ) — mTOR (мишень рапамицина). Данная ось работает в нескольких направлениях:

изменения в транскрипции ДНК и экспрессии белков, включенных в метаболические процессы;
перемещение переносчика глюкозы GLUT 4 в клеточную мембрану;
изменения концентрации цАМФ в клетке и модуляция активности различных ферментов в клетке.

Все это порождает метаболические ответы в клетке. Проследим же их [1, 3, 5].

Изменения углеводного метаболизма

В целом, сводятся к повышению утилизации клетками глюкозы:

AKT2-зависимая транслокация переносчиков глюкозы GLUT4 в плазматическую мембрану клетки. Это событие обеспечивает поступление глюкозы в инсулинзависимые ткани — мышечную и жировую.
Торможение распада гликогена путем ингибирования фосфорилазы гликогена вследствие активации гликогенсинтазы (см. схему выше).
AKT-зависимая активация ключевого фермента гликолиза — фосфофруктокиназы, а по ряду данных — еще и гексокиназы.
Торможение процессов глюконеогенеза. Реализуется это как аллостерическим ингибированием фруктозо-1,6-бифосфатазы (через цАМФ-АМФ-зависимые механизмы), так и в результате изменения транскрипции генов, кодирующих ферменты глюконеогенеза. Во многом, кстати, за счет активации аденозинмонофосфат — зависимой протеинкиназы (АМФК), которая является сенсором энергодефицита — ее активность повышается как в результате воздействия на клетку инсулина, так и в результате роста АМФ в клетке (роста соотношения АМФ к АДФ, свидетельствующее об активном использовании АТФ клеткой).

Изменения липидного метаболизма сводятся к повышению запасания ТАГ [1, 3]:

Снижение уровня цАМФ в клетке, наблюдаемое при воздействии инсулина, уменьшает активность протеинкиназы А, необходимой для активации триацилглицеридлипазы (ТАГ-липазы). Соответственно, при действии инсулина замедляется распад ТАГ и обеспечивается их сохранение в клетке.
Активация ключевых ферментов биосинтеза длинноцепочечных жирных кислот.

Инсулин способствует катализу на важном этапе синтеза жирных кислот, и начинается это с активации ацетил-КоА-карбоксилазы.

Затем малонил-КоА вовлекается в реакции биосинтеза жирных кислот, включающие в себя:

конденсацию малых углеродных цепей;
формирование длинной цепи, которая в конце пути станет жирной кислотой. Ниже показаны первые этапы этого во всех отношениях сложного процесса.

В дальнейшем образованные таким образом жирные кислоты соединяются с глицерофосфатом.

Источником глицерол-3-фосфата является уже известный тебе гликолиз. При повышенном поступлении глюкозы происходит образование множества восстановительных эквивалентов в цикле Кребса, что останавливает течение второго этапа гликолиза. Глицерол-3-фосфат в этих условиях используется для синтеза ТАГ. Именно поэтому при избыточном потреблении углеводов лишний вес — ожидаемое явление.

Действие инсулина на аминокислотный и белковый обмен [2]:

Торможение глюконеогенеза снижает степень вовлечения аминокислот в процессы превращения их в соответствующие кетокислоты и в образование глюкозы. Это позволяет им интенсивнее участвовать в биосинтезе белка.
По разным данным, инсулин ускоряет течение всех фаз биосинтеза белка путем активации факторов элонгации mTOR-зависимым путем:
Изменения, связанные с активацией МАРК-путей.

Отдельно стоит упомянуть и об этом моменте. На схеме выше вы могли видеть запуск митоген активного протеинкиназного каскада (SOS — RAS — RAF — MEK) от инсулинового рецептора. Данный каскад поддерживает процессы фосфорилирования внутриядерных транскрипционных факторов (ERK и прочих), что неминуемо приводит к и изменениям экспрессии генов, отвечающих за за смену фаз клеточного цикла (циклины D, E, циклин-зависимые киназы (CDK) 4, 6, 1, 2).

Они заставляют клетку переходить из фазы G1 в S. В синтетической фазе активируется крайне важный транскрипционный фактор — E2F. Он-то и опосредует запуск программы реализации синтетических процессов, необходимых для пролиферации, которые мы обсуждали во второй статье данного цикла.

Метаболические последствия гипергликемии и отсутствия инсулина

В отсутствие инсулина в печени и почках усиливается глюконеогенез, что приводит к постоянному расходованию аминокислот и повышению уровня белкового катаболизма.

Так, аспарагин в реакции трансаминирования (АсТ) становится оксалацетатом, который превращается в фосфоенолпируват.

Снижение пула оксалацетата ослабляет течение ЦТК: ведь мы с вами помним, что уменьшение количества субстрата биохимической реакции снижает ее интенсивность. Утилизация оксалацетата в процессах глюконеогенеза улучшает биоэнергетику клетки и снижает образование АТФ. Но глюконеогенез без инсулина, несмотря на снижение уровня АТФ, лишь усиливается, и концентрация глюкозы в клетке растет.

При этом утилизировать ее все равно сложно в силу отсутствия стимулирующего влияния инсулина на фосфофруктокиназу — ключевой фермент гликолиза, катализирующий термодинамически необратимую стадию этого процесса [3, 5]. Я уж не говорю о нарушении GLUT4-зависимого транспорта глюкозы в клетку и о вовлечении аминокислот в процессы глюконеогенеза и катаболизм белков.

Второй момент: в отсутствие инсулина жиры начинают интенсивно расщепляться (организм пытается получить энергию хоть откуда-нибудь). Повышенное образование жирных кислот из ТАГ приводит к увеличению их уровня в плазме. Усиливается их β-окисление, образуется много ацетил-КоА, но вот проблема: относительно уменьшающегося содержания оксалацетата ацетил-КоА становится чрезвычайно много. Природа не терпит пустоты, и из этого избытка ацетил-КоА образуются кетоновые тела.

Клинические последствия метаболических изменений

Инфекционные заболевания

В условиях повышенного белкового катаболизма (во многом связанного с усилением глюконеогенеза) возникает белковая недостаточность. Страдает от этого все, особенно иммунная система. Белок необходим для синтеза антител, интерлейкинов и прочих штук, которыми располагает иммунитет, реализуя защитный ответ против чужеродных антигенов. Есть данные, что гипергликемия служит непосредственной причиной нарушения функции лейкоцитов. Все это приводит к тому, что люди с диабетом часто страдают от некоторых инфекционных заболеваний. Так, при диабете увеличивается риск возникновения инфекций желудочно — кишечного тракта (соотношение шансов наступления данного явления — 1,38 (95 ДИ 1,15–1,67,p < 0.001), кожи и мягких тканей (соотношение шансов — 1,48 (95 ДИ 1,21–1,69, p < 0,001).

Нередко у них встречается и носительство синегнойной палочки — особенно при хронических неспецифических заболеваниях легких (бронхоэктатическая болезнь). Туберкулез у таких больных — особенно его реактивация после лекарственного лечения — тоже, к сожалению, не редкость.

Метаболический ацидоз

В условиях усиленного кетогенеза возникает метаболический ацидоз, так как кетоновые тела — это существенный источник протонов, и уровень их диссоциации коррелирует со степенью закисления внутренней среды. Изменение концентрации протонов до поры до времени компенсируется работами буферных систем (бикарбонатной, белковой и прочих), но в конечном итоге этого становится недостаточно. Развивается метаболический ацидоз, имеющий решающее значение в декомпенсации сахарного диабета.

Гиповолемия, усугубление метаболического ацидоза и его влияние на функцию внутренних органов

Гипергликемия превращается в глюкозурию при преодолении порога в 9–11 ммоль/л (по разным данным). Будучи сильно водорастворимым соединением, глюкоза поступает в почки и оказывает диуретический эффект, т. к. тянет за собой воду. С мочой теряются и электролиты. Все это приводит к гиповолемии.

По последним данным, при неконтролируемом сахарном диабете парадоксальным образом почечная реабсорбция глюкозы увеличивается (имеет место дезадаптация защитного механизма, позволяющего почкам экскретировать глюкозу при повышении уровня сахара в крови), а почечный порог глюкозы смещается к более высоким значениям гликемии. Ключевую роль в этом играет повышенная активность белков-транспортеров глюкозы, преимущественно SGLT2, что способствует возрастанию реабсорбции глюкозы в почках и поддержанию хронической гипергликемии.

Гиперкалиемия

В ответ на ацидоз из клеток выходит калий, пытаясь компенсировать этот беспредел, но это у него получается плохо [7, 8].

При декомпенсации сахарного диабета в виде гипергликемии и лактатного ацидоза инсулинотерапия приводит к возвращению калия в клетку, что может стать причиной угрожающей жизни гипокалиемии. В этом случае лабораторная оценка уровня калия в крови не всегда отражает реальное его содержание в организме.

Декомпенсация и развитие полиорганной недостаточности

Стимуляция кетогенеза, гипергликемия, потеря воды и электролитов — натрия, калия, хлора, бикарбонатов (в том числе как результат ацидоза) — составляют потенциально смертельную метаболическую комбинацию. Все эти изменения чреваты развитием полиорганной недостаточности. Ведущими линиями декомпенсации будут метаболический ацидоз и циркуляторная гипоксия (связанная, главным образом, с гиповолемией).

Последняя является причиной ухудшения почечного кровотока и развития азотемии (чем и почему опасна азотемия декомпенсации, мы рассмотрим в будущих главах). Главной мишенью и решающим элементом в декомпенсации, существенно ухудшающим прогноз, будет поражение нервной системы — как в результате циркуляторной гипоксии и метаболического ацидоза, так и вследствие вторично развивающейся на этом метаболическом фоне острой преренальной почечной недостаточности.

Надо сказать, что наиболее часто декомпенсация свойственна людям с диабетом I типа: для них очень характерно развитие диабетического кетоацидоза. Для диабета II типа и иных, специфических типов диабета развитие кетоацидоза является редкостью (но «редко» — не значит «никогда»).

Длительное течение сахарного диабета приводит к поражению сосудов среднего и мелкого калибра, которое носит название диабетической ангиопатии. В целом, это выражается в реализации дистрофических и фиброзно-пролиферативных процессов в стенках сосудов, что существенно ухудшает микроциркуляцию и транскапиллярный обмен между сосудами и тканями, а также кровоснабжение сосудистых стенок. Наиболее выраженные изменения возникают в почках (диабетическая нефропатия и нефросклероз — одна из ведущих причин хронической почечной недостаточности), в сетчатке глаза (диабетическая ретинопатия — постепенное ухудшение зрения вплоть до слепоты), сосудах, питающих нервные волокна (нейропатия, развитие вегетативных нарушений — нарушение функции тазовых органов; развитие двигательных и чувствительных неврологических нарушений; в ряде случаев это проявляется усугублением течения ишемической болезни сердца за счет безболевой ишемии миокарда и бессимптомного течения инфаркта миокарда).

Сахарный диабет имеет системные проявления, и это особенно заметно при его комбинации с другими заболеваниями. В ряде случаев диабет играет роковую роль, утяжеляя их течение. В особенности это касается атеросклероза и гипертонической болезни, что связано с уже упомянутой диабетической ангиопатией. При ее наличии атеросклероз становится более распространенным и затрагивает сосуды мышечного типа среднего калибра, что не характерно для такого заболевания при отсутствии сахарного диабета.

О роли сахарного диабета в течении других болезней и его последствиях можно говорить бесконечно. Особого внимания заслуживает повышенный риск возникновения и усугубление течения инфекционных заболеваний в целом, и туберкулеза, синегнойной инфекции, кандидоза и других видов микозов — в частности. Больные диабетом требуют особого подхода и в хирургической практике. Операция является для организма стрессовой ситуацией, на которую он отвечает неспецифично — выбросом глюкокортикостероидов и активацией симпато-адреналовой системы. Как ты уже понял, в этих условиях возникает гипергликемия, в силу чего такие пациенты нуждаются в консультации с эндокринологом; подробнее об этом рассказано тут.

Многие заболевания у пожилых пациентов зачастую проявляются атипично, иначе говоря — «смазанно», без выраженной характерной для конкретного заболевания симптоматики. Например, одним из немногих симптомов пневомнии, инфаркта миокарда, острых гнойных заболеваний брюшной полости и т. д. может быть гипергликемия (т. е. повышение уровня сахара относительно «привычного» для конкретного пациента уровня) и декомпенсация сахарного диабета — опять же, в связи с неспецифическим ответом организма на возникающие повреждения в органах и тканях. Будь внимательнее.

Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета

Дисклеймер: я далеко не эндокринолог, и представленная информация ниже скорее ознакомительная (и подразумевает дальнейшее самостоятельное погружение в проблему).

Ниже представлены некоторые группы сахароснижающих лекарств — тех препаратов, что нашли применение в терапии инсулинрезистентного сахарного диабета. Их использование направлено на увеличение эффективности воздействия инсулина на ткани. Важно помнить, что образование инсулина при диабете II типа и других вариантах, не относящихся к инсулинозависимому сахарному диабету, не прекращается, а поначалу даже является повышенным. Препараты могут влиять на самые разные уровни реализации эффектов инсулина — от его секреции из β-клеток островков Лангерганса до воздействия на клетки-мишени. Приведу лишь некоторые данные, уместные для освещения в рамках биохимии.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимеприд) ингибируют калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы, приводя к деполяризации их плазматических мембран. Это вызывает открытие кальциевых каналов в мембранах депо кальция, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция. В результате происходит экзоцитоз инсулина.

Между нами говоря, во всем мире от них постепенно отходят в пользу более удобных и эффективных препаратов, но встретить пациентов, получающих сульфонилмочевину, по-прежнему возможно.

Инкретиномиметики (ингибиторы дипептидазы и глюкагоноподобный пептид — эксенатид, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) осуществляют активацию соответствующих рецепторов на мембране β-клеток; последующий рост уровня цАМФ приводит к усилению секреции инсулина.

(Напоминаю о том, что К+-каналы в β-клетках могут ингибироваться при повышении уровня цАМФ, которое происходит под действием инкретинов.)

Бигуаниды (метформин) способствуют активации АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФК). АМФ-зависимая протеинкиназа активирует транскрипционные факторы, которые подавляют экспрессию генов, кодирующих ферменты глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы. С АМФК связывают и усиление транслокации GLUТ4 — переносчика глюкозы в плазматическую мембрану клеток, ведущую к утилизации клеткой глюкозы.

Долгое время считалось, что механизм действия бигуанидов сопряжен, главным образом, с повышением в клетках содержания АМФ (что должно повлечь за собой активацию АМФК). Однако, это реализуется лишь при высоких дозах метформина (порядка 1,5–2 г/сут), что в реальной жизни не увидишь.

Между тем, недавно миру стало известно, что активация AMФK при воздействии метформина в терапевтических дозах не сопряжена с увеличения соотношения аденозинмонофосфата/аденозиндифосфата (АМФ/АДФ), и что механизм оказывается более вычурным и сложным.

Метформина связывается с белком PEN2 (presenilin enhancer 2). PEN2 связывается с субъединицей ATP6AP1, входящей в состав АТФ-азы V (вакуолярного) типа. Сложным путем это приводит к инактивации АТФ-азы V и активации АМФК, Последствия же, в виде “имитирования” внутриклеточных эффектов инсулина на углеводный обмен, вы знаете из прочитанного ранее в этой главе. [1-3]

Глифлозины (канаглифлозин, дапаглифлозин и пр.) останавливают реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования SGLT2-транспортера, что усиливает выведение глюкозы с мочой и снижает выраженность гипергликемии. Эти препараты новые, на них возлагаются большие надежды. Окончательно в клиническую практику они пока вошли недостаточно широко, но это вопрос времени [10].

Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature 603, 159–165 (2022).
Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014
Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2002
Chávez-Reyes J, Escárcega-González CE, Chavira-Suárez E, León-Buitimea A, Vázquez-León P, Morones-Ramírez JR, Villalón CM, Quintanar-Stephano A, Marichal-Cancino BA. Susceptibility for Some Infectious Diseases in Patients With Diabetes: The Key Role of Glycemia. Front Public Health. 2021
Chávez-Reyes J, Escárcega-González CE, Chavira-Suárez E, León-Buitimea A, Vázquez-León P, Morones-Ramírez JR, Villalón CM, Quintanar-Stephano A, Marichal-Cancino BA. Susceptibility for Some Infectious Diseases in Patients With Diabetes: The Key Role of Glycemia. Front Public Health. 2021
Solá E, Rivera C, Mangual M, Martinez J, Rivera K, Fernandez R. Diabetes mellitus: an important risk factor for reactivation of tuberculosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016
Aronson, D., Rayfield, E.J. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovasc Diabetol 1, 1 (2002)
Sivanmaliappan TS, Sevanan M. Antimicrobial Susceptibility Patterns of Pseudomonas aeruginosa from Diabetes Patients with Foot Ulcers. Int J Microbiol. 2011;2011:605195. doi:10.1155/2011/605195
Huang X, Liu G, Guo J, Su Z. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. Int J Biol Sci. 2018
Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007
Magaway C, Kim E, Jacinto E. Targeting mTOR and Metabolism in Cancer: Lessons and Innovations. Cells. 2019;8(12):1584. Published 2019 Dec 6. doi:10.3390/cells8121584
Abu-Ashour W, Twells LK, Valcour JE, Gamble JM. Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. BMC Infect Dis. 2018
Таганович А. Д. , Олецкий Э. И., Котович И. Л.. Патологическая биохимия, 2015 г. Главы 1, 2.
Портал «Биохимия для студента». Раздел: «Сахарный диабет».
Тимин О. А. Основы биологической химии, 2018 г., с. 291.
Виноградов В. М., Каткова Е. Б. Информация про противодиабетические препараты. Фармакология с рецептурой, 2016 г.
Кольман Я. , Рём К.-Г. Наглядная биохимия, 5-е издание, 2018 г., с. 152, 382–386.
Танбаева Г. З., «Кардиоваскулярная безопасность менеджмента сахарного диабета», МВА, 2018 г.
Шанин В. Ю. Патофизиология критических состояний. 2-е издание, 2018 г., с. 274–281.
Зилбернагль, Ланг Ф. Клиническая патофизиология, 2-е издание, 2016 г., с.310.